תרופות אנטי פסיכוטיות – שמושים, דרכי פעולה, תופעות לוואי ואזהרות ה- FDA

• תרופות טיפיות או של דור ראשון
• תרופות אטיפיות מהדור השני
• תרופות אטיפיות מהדור השלישי

תרופות אלו הובאו לשוק במיוחד לשימוש במצבים פסיכוטיים חריפים הקשורים למחלת הסכיזופרניה. השימושים היום הם במצבים של:
– סכיזופרניה חריפה וממושכת לסוגיה
– במצבים של מניה מאוד משמעותית
– במצבי פסיכוזה הקשורים למחלת האלצהימר
– מצבים של פסיכוזה שמופיע כחלק מדיכאון מאוד עמוק
– מצבים פסיכוטיים לא קשורים לסכיזופרניה או מניה דפרסיה
– לחיזוק ההשפעה של תרופות נוגדות דיכאון במצבים עמידים לטיפול תרופתי
– למניעה של גלים חוזרים של המחלה המני-דפרסיבית (מניה-דפרסיה).
איך פועלות תרופות נוגדות פסיכוזה?
למרות המחקרים שהתבצעו כדי לבדוק את מנגנון הפעולה של תרופות נוגדות פסיכוזה יש עדיין הרבה אי וודאות סביב השאלה "איך תרופות אלו פועלות על המצב הפסיכוטי?" ההשפעות של התרופות נוגדות פסיכוזה על המוח רבות, אבל טרם התגלה המנגנון הביולוגי הלא תקין במחלות אלו ולכן לא ניתן לדעת איזה השפעה של התרופות היא התורמת לריפוי.
מצבים פסיכוטיים סכיזופרניים הם מאוד מרשימים ומאופיינים על ידי הופעה של הפרעות בחשיבה ובתפיסה. במילים אחרות, חולים בפסיכוזה מתחילים לשמוע קולות, להאמין בדברים לא מציאותיים, לחשוב שמצוטטים להם, שעוקבים אחריהם, ועוד. לפעמים הם נמצאים במצבים של אי שקט קיצוני ואף מסוגלים להיות אלימים כלפי הסביבה. (המצבים המניים מתוארים באתר בחלק של המחלה המני דפרסיבית).
כאשר מחלת הסכיזופרניה או המצב המני נמצאים בשלב החריף, אנשים אלו משוכנעים שהדברים שהם חשים הם אמיתיים. לכן הם יכולים לסרב לקבל טיפול, לקחת רק חלק מהטיפול, או להפסיקו טרם עת.
התרופות נוגדות פסיכוזה פעילות במערכת העצבים המרכזית ובולמות את הפעילות של חומר כימי שנקרא דופמין-Dopamine חומר זה מאוד חשוב לתפקידים שונים או מגוונים של המוח. קיימות עדויות רבות שבסכיזופרניה הדופמין נמצא בערכים מוגברים באזורים של המוח שנקראים מערכת הלימבית-Limbic system.
התרופות של הדור השני פועלות על הדופמין או בנוסף גם על קולטנים של החומר שניקרא סרוטונין-Serotonin. הפעילות של תרופות אלו היא על הקולטנים של סרוטונין שנקראים 5-HT2. יתכן והיעילות הנוספת של התרופות מהדור השני קשורה לעובדה שהן גם פועלות על אזוריים של המוח הקידמי-פרפרונטליים.

• תרופות טיפיות או של דור ראשון:

♦ תרופות הניתנות בכדורים
› הלופרידול-הלידול,
› פרפנזין-פרפנאן,
› קלוטיאפון-אטומין
› קלורופרומזין-לרגקטיל
› זוקלופנטיקסול-קלופיקסול
› קלופנטיקסול-פלואנקסול
› סולפיריד-מודל
♦ תרופות הניתנות בזריקה
› הלופרידול-הלידול דקנואט
› זוקלופנטיקסול-קלופיקסול אקופז וקלופיקסול דקנואט
› קלופנטיקסול-פלואנקסול דקנואט
› פלופנזין-מודיקט
תרופות אלו נמצאות בשימוש כבר יותר מ 40 שנה. מחקרים חדשים בשנים האחרונות הראו שמינונים נמוכים יותר של תרופות אלו יעילים מאוד וגורמים לפחות תופעות לוואי. כמו כן נוכחנו לדעת שקיים אחוז לא קטן של חולים שלא מגיבים לטיפול של הדור שני של תרופות נוגדות פסיכוזה. לכן השימוש בתרופות נוגדות פסיכוזה מהדור הראשון עדיין מקובל מאוד.
חולים עם סכיזופרניה לעיתים קרובות לא כ"כ מסכימים לטיפול התרופתי למרות שהם נזקקים לטיפול תרופתי לתקופות ערוכות. לחולים אלו הטיפול בזריקות ארוכות הטווך-פעם בשבועיים עד פעם בחודש- יכול להיות תשובה הולמת להתנגדות.
תופעות לוואי של התרופות נוגדות פסיכוזה מהדור הראשון
נתייחס לתופעות לוואי שכיחות יותר.
תופעות לוואי של תרופות הם דבר מאור מטריד, מפחיד, ומפריע. מאוד חשוב להיות במעקב עם גורם מטפל ולדון עימו על תופעות הלוואי. בתחילת הטיפול, פעמים רבות, מרגישים עייפות מסוימת. זו השפעה רצויה בדרך כלל (כך מתגברים על אי שקט או הפרעות בשינה) אבל לפעמים העיפות מוגזמת וצריך להתאים את המינון של התרופה.
♦ תופעות לוואי נוירולוגיות:

• כאלו שמופיעות תוך החודש הראשון של הטיפול

› דיסטוניה. התכווצות פתאומית של שרירים (כל שריר בגוף יכול להתכווץ אבל במיוחד של העיניים, של הצוואר, של הבליעה). אנשים צעירים וגברים סובלים יותר. תרופות בעלות פעילות חזקה יותר כמו הלופרידול בעלות סיכון גבוה יותר. מופיע במיוחד בשבוע הראשון של הטיפול.
› אקטיזיה. אי שקט מאוד משמעותי. האדם מתקשה לשבת ולהיות רגוע, לא יכול לשבת או לשכב. יכול לגרום לסבל נפשי משמעותי.
› תסמונת דמוי פרקינסון. עתיות, העטה במחשבות, "ראש ריק", תנוחה קפואה, ריריות יתר, הליכה קפואה.
› רעד בשפתיים

• כאלו שמופיעות כעבור מספר חודשים של טיפול. מאוד חשוב לאבחן מוקדם תופעות אלו. במידה והם נמשכות זמן רב הן עשויות להיות בלתי הפיכות.

› דיסקינזיה מאוחרת. אלו תופעות מאוד משמעותיות שעשויות להופיע מספר חודשים אחרי הטיפול. בניסיון להקטין את השכיחות של הדיסקינזיה פותחו תרופות מהדור השני. הדיסקינזיה יכולה להופיע כתנועות לא רצוניות של הפה, הלשון, והלסת. יכולים להופיע תנועות לא רצוניות של הגוף.
› דיסטוניה מאוחרת. דבר דומה לדיסטוניה החריפה אבל מופיע מספר חודשים אחרי התחלת הטיפול. חשוב מאוד לאבחן היטב מאחר ודיסטוניה מאוחרת יכולה להחמיר במידה וממשיכים לקחת את הטיפול שגורם לזה.
› אקטיזיה מאוחרת. כמו אקטיזיה חריפה אבל שמופיע מספר חודשים אחרי הטיפול. אבחון מוקדם מאוד חשוב.
♦ תופעות לוואי אנטיקולינרגיות מאפיין רק חלק מהתרופות (פרפנאן, לרגקטיל). גורם ליובש בריריות, דופק מהיר, ראיה לא טובה, קשיים במתן שתן, עצירות.
♦ שינויים בלחץ הדם
♦ הפרעות בתפקוד המיני
♦ הפרעות אנדוקריניות: עלייה בפרולקטין: פרולקטין הינו הורמון שמאוד קשור לתפקוד המיני ושל הוסת. העלייה בפרולקטין יכולה לגרום לעל וסת, חוסר חשק מיני, הפרעה באורגזמה ועוד.
♦ עלייה במשקל. מספר רב של תרופות פסיכיאטריות גורמות לעלייה בתיאבון ובעקבות זה עלייה במשקל. מאוד חשוב לידע את החולים על אפשרות זו ולהציע דרכים להתמודד עם התופעה. מאוד חשוב לדון על עלייה במשקל מהשלבים הראשונים של מתן התרופה. עלייה משמעותית במשקל יכולה להוביל לעלייה בשומנים בדם וגם לסכרת.
♦ הפרעות בתפקוד המיני. תרופות פסיכיאטריות רבות יכולות לגרום להפרעות בכל המערכת של תפקוד מיני. הפרעות בזקפה, ביכולת להגיע לאורגזמה וליהנות ממין מופיעה אצל 20-30% מהחולים.

• תרופות אטיפיות: דור שני

נתייחס רק לדור שני מאחר ו אריפיפרזול הנציגה היחידה של הדור השלישי לא נמצא בישראל.
♦ תרופות הניתנות בכדורים:
› אולנזפין-זיפרקסה ,
> ריספרידון-ריספרדל,
› ריספונד, ריספרידקס, ריספרידון
› קואטיפין-סרוקאל
› זיפרזידון-גיאדון
› אמיסולפיריד-סוליאן
› קלוזפין-לפונקס.
♦ תרופות הניתנות בזריקה
› ריספרידון-ריספרדל קונסטה
השימוש של תרופות מהדור השני הינו לאותם המצבים כמו התרופות של הדור הראשון. תרופות מקבוצה זו ניתנות דרך הפה וגם דרך זריקות לשריר. הזריקה ארוכת הטווך של הקבוצה הזו הינו הדיספרדל קונסטה שניתנת לשריר פעם בשבועיים.
תופעות לוואי של התרופות נוגדות פסיכוזה מהדור השני
♦ תופעות לוואי קוגניטיביות (של החשיבה), עייפות וישנוניות שכיחים בתחילת הטיפול במיוחד עם אולנזפין, סרוקאול, וקלוזפין ולכן רצוי לתת לפני השינה. זיפרזידון לא גורם לעייפות יתר. במקרים מסוימים יכול לגרום להחמרה של סימפטומים של מצב טורדני כפייתי. במקרים בודדים יכול לגרום לעלייה באי שקט.
♦ תופעות לוואי ניורולוגיות:
תרופות מהדור השני גורמות לפחות תופעות לוואי אקסטרפירמידליות אבל במקרים בודדים אנו יכולים לצפות לתופעות אלו. כמו כן תופעות של דיסטוניה מאוחרת מופיעות לעיתים רחוקות עם קבוצה זו. זיפרזידון יכול לגרום לתופעות אקסטרפירמידליות לעיתים קרובות יותר.
פרכוסים יכולים להופיע עם קלוזפין ואולנזפין בשכיחות של 1-5% במיוחד במינונים הגבוהים. כשאר עולים מעל 600 מג' ליום של קלוזפין מומלץ לבצע א.א.ג.
♦ תופעות לוואי אנטיקולינרגיות. כמו בתרופות של הדור הראשון.
♦ תופעות לוואי במערכת הלב וכלי דם.
תרופות אלו יכולות לגרום לירידות בלחץ הדם עד עילפון. במיוחד במצבים של עלייה מהירה במינון. לחלק מהתרופות אפשרות לגרום ל תופעה שנקראת הערכת ה QTc בא.ק.ג. זו תופעה נדירה אך מסוכנת. ניתן לאבחן בקלות ע"י א.ק.ג. רצוי לבדוק במיוחד כאשר משתמשים במספר תרופות בו זמנית.
♦ עלייה במשקל. אפשר לקבל אותן התופעות כמו עם תרופות מהדור הראשון. תרופות מהדור השני יכולות לגרום לעליה משמעותית במשקל, במיוחד אלנזפין וקלוזפין. עד 50% מהחולים עולים כ 10-20% במשקלם תוך שנה מתחילת הטיפול.
♦ הפרעות אנדוקריניות. כמו בתרופות מהדור הראשון. ריספרידון ואמיסולפיריד מובילות לעלייה בפרולקטין באחוזים ניכרים. לא כל עלייה בפרולקטין גורמת לתופעות שליליות. צריך לבדוק כל מקרה לגופו.
♦ הוראות מיוחדות לתרופה קלוזפין. תרופה זו נחשבת ליעילה מכולם אבל השימוש בה מחייב מעקב צמוד של ספירת הדם. הרופא המטפל יכוון את החולה לדרישות המיוחדות לשימוש בתרופה זו.
♦ ריור יתר. יכול להיגרם במיוחד עם קלוזפין.
♦ חוסר שליטה על השתן. במיוחד עם קלוזפין.

• תרופות אטיפיות מהדור השלישי

› אריפיפרזול – אביליפי
תרופות אטיפיות מהדור השלישי עדיין לא הגיעו לישראל.
תופעות של הפסקה פתאומית של לקיחת התרופות
תרופות פסיכיאטריות יכולות לגרום לתחושות לא נעימות במידה והן מופסקות באופן פתאומי, לכן מומלץ להפסיקן מאוד בהדרגה תוך השגחה של גורם מטפל.
שימוש בהריון ובהנקה
התקופה המסוכנת יותר לעובר הינה ה 3 החודשים הראשונים של ההיריון לכן מאוד חשוב שכניסה להיריון תעשה בתכנון והתייעצות עם מומחה. רוב התרופות הפסיכיאטריות נמצאות בחלב האם.
אינטראקציות עם תרופות אחרות
תרופות פסיכיאטריות יכולות להשפיע על דרכי פירוק של תרופות אחרות לכן מאוד חשוב לבדוק האם תרופות שונות שנוטלים לא משפיעות אחת על השנייה.

אזהרות ואמצעי זהירות של ה-FDA על שימוש בסמים אנטי פסיכוטיים לחולי דמנטיה (מתוך מסמך מאושר של ה-FDA על ריספרדל)

אזהרה: תמותה מוגברת בקשישים עם דמנטיה

חולים קשישים עם דמנציה הקשורה בפסיכוזה המטופלים בתרופות אנטי פסיכוטיות נמצאים בסיכון מוגבר למוות. מחקר פלצבו של 17 ניסויים מבוקרים(משך מודאלית של 10 שבועות), בעיקר בחולים הנוטלים תרופות אנטיפסיכוטיות טיפוסיות, חשף הסיכון למוות במטופלים בסמים של בין 1.6-1.7 פעמים מהסיכון למוות בחולים שטופלו בפלסבו.

במהלך של 10 שבועות של ניסוי מבוקר, שיעור המוות בחולים שטופלו בסמים (אנטיפסיכוטיים) היה כ -4.5%, בהשוואה לשיעור של כ 2.6% בקבוצת הפלצבו. למרות שסיבות המוות היו מגוונות, רוב מקרי המוות שניצפו היו לבביות וכלי הדם (למשל, אי ספיקת לב, מוות פתאומי) או זיהומיות (למשל, דלקת ריאות) .

מחקרים תצפיתיים מצביעים על כך, שבדומה לתרופות אנטיפסיכוטיות לא טיפוסיות, טיפול עם תרופות אנטיפסיכוטיות טיפוסיות עלול להגביר את התמותה.
באיזו מידה ניתן לייחס את ממצאי תמותה מוגברת ממחקרים תצפיתיים לתרופה אנטיפסיכוטיות, אינו ברור. (Risperdal (risperidone לא אושרה לטיפול בחולים עם דמנציה הקשורות פסיכוזה.

אירועי דם מוחיים שליליים, כולל שבץ, בחולים קשישים עם דמנציה הקשורה בפסיכוזה

אירועי דם מוחיים מסוכנים (למשל, שבץ, התקף איסכמי חולף), כולל מוות, היו מדווחים במטופלים (גיל ממוצע 85 שנים; טווח 73-97) בניסויים של ריספרדל -(Risperdal (risperidone בחולים קשישים עם דמנציה הקשורv פסיכוזה.

בניסויים מבוקרים פלצבו, היתה שכיחות גבוהה משמעותית של תופעות לוואי מוחיים בחולים שטופלו ב-risperidone בהשוואה לחולים שטופלו עם פלצבו.
Risperdal אינה מאושרת לטיפול בחולים עם דמנציה הקשורה בפסיכוזה.