תרופות נגד כולסטרול: סטטינים, סימבסטטין תופעות לוואי

המאמר תרופות להורדת כולסטרול: לא כולם בעד , יפה שיר-רז , ynet , נובמבר 2007האם הרופאים שרושמים לנו בקלות רבה מדי תרופות להורדת הכולסטרול (סטטינים) מתעלמים מתופעות הלוואי שלהן? מדובר בתרופה שהיא כמעט נטולת סימני לוואי, אולם במקרים מסוימים הגוף שלנו יגיב לה בצורה לא נעימה. חומר למחשבה על "האספירין החדש"

לפני כשנתיים, במהלך בדיקות שגרתיות, התגלו ערכי כולסטרול גבוהים בדמו של אריה. רופאת המשפחה רשמה לו סימבסטטין, תרופה ממשפחת הסטטינים שמיועדת להפחית את ערכי הכולסטרול. "השתמשתי בתרופה במשך כשנה, ומכיוון שערכי הכולסטרול לא ירדו לרמה מספקת, הרופאה הכפילה את המינון מ־20 מיליגרם ל־40 מיליגרם ליום", הוא מספר. "עוד כשנטלתי את המינון הנמוך סבלתי מכאבים ומחולשה בשרירי הירך והשוק ברגליים, דבר שהקשה עלי ללכת ולטפס במדרגות ולווה בתחושת עייפות מתמדת, אבל אז לא קישרתי את ההרגשה הרעה לנטילת התרופה.

"כחודש לאחר שהתחלתי לקבל את המינון הכפול, התעוררתי בוקר אחד עם כאבים עזים בירכיים ובשוקיים. סבלתי עד כדי כך, שלא יכולתי לקום מהמיטה. פניתי לרופאת המשפחה, והיא אמרה שיש לי כנראה בעיה בשריר, והפנתה אותי לפיזיותרפיה. אבל הטיפול לא עזר והמצב הלך והחמיר. הגעתי למצב שבו לא יכולתי ללכת לעבודה. חזרתי לרופאה והיא רשמה לי זריקות וולטרן, שהקלו במקצת על הכאבים, אבל רק באופן זמני. התחלתי לחפש חומר באינטרנט על התופעה, ולתדהמתי גיליתי שהפורומים הרפואיים מלאים בסיפורים של אנשים שנוטלים את הסימבסטטין או תרופות מאותה משפחה, וסובלים מתופעות לוואי דומות".

מעודד מהגילוי שהוא לא לבד, המשיך אריה לחפש מידע נוסף ברשת, ומצא שלא זו בלבד שמדובר בתופעה מוכרת, אלא שהיא מופיעה אפילו בעלון לצרכן של התרופה, תחת הסעיף תופעות לוואי, ואף מחייבת פנייה מיידית לרופא והתייחסות מיוחדת. הוא חזר לרופאת המשפחה אך להפתעתו היא התייחסה בביטול לחששותיו וטענה שמדובר בתופעה נדירה, שמופיעה אצל פחות מ־2% מנוטלי הסטטינים. על דעת עצמו הוא החליט להפסיק את נטילת התרופה. לדבריו, שלושה ימים אחר כך הכאבים ותחושת העייפות הקשה פחתו במידה ניכרת וכעבור חודש וחצי הם נעלמו.

תרופות מבוססות סטטינים – תופעות לוואי

המקרה של אריה, כך מתברר, אינו חריג. מחקר שהתפרסם בספטמבר האחרון בכתב העת Drug Safety, מצא שחלק גדול מהרופאים מתעקשים משום מה להתעלם מתופעות הלוואי הכרוכות בתרופות ממשפחת הסטטינים, ורק לעתים רחוקות מודים שהתסמינים קשורים לתרופה. במחקר, שנערך בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו, השתתפו 650 אנשים שנטלו סטטינים והתלוננו בפני הרופא שלהם על תופעות לוואי הכוללות כאבי שרירים ו/או בעיות בתפקוד הקוגנטיבי, כגון פגיעה בזיכרון ופגיעה במיקוד המחשבה. התברר ש־32% מהחולים שסבלו מתופעות לוואי דיווחו שהרופא שלהם שלל לחלוטין את הקשר בין התופעות שמהן סבלו לתרופה שקיבלו. 39% אמרו שהרופא שלהם הודה ש"ייתכן" שהתסמינים קשורים לתרופה ו־29% אמרו שהרופא שלהם לא שלל את הקשר אך גם לא אישר אותו.

"במילים אחרות, אף רופא לא הסכים להודות שהתרופה היא שגרמה לתסמינים, למרות המחקר המצטבר התומך בקשר כזה", סיכמה ד"ר ביאטריס גולומב, החוקרת הראשית במחקר. "בעוד שהרופאים מכירים היטב את היתרונות של התרופות האלה, הם אינם מודעים כלל לתופעות הלוואי, שעליהן מדווחים אנשים רבים, ונוטים לבטל את הקשר בין התרופות לתופעות הלוואי", היא אומרת.

האספירין החדש

הסטטינים (המוכרים בארץ בשמות כגון סימוביל, ליפידל וליפיטור, קרסטור ועוד) הם התרופות הנמכרות ביותר בהיסטוריה. הם אחראים ל־6.5% מנתח שוק התרופות הכללי. במהלך שנת 2002 גלגלו יצרניות התרופות להורדת כולסטרול 12.5 מיליארד דולר. ב־2004 למשל, הליפיטור של חברת פייזר הפכה לתרופת המרשם הראשונה שמכירתה הניבה רווח של יותר מעשרה מיליארד דולר לשנה.

הסטטינים מדכאים את פעולתו של אנזים בכבד שנקרא HMG-CoA Reductase, שיש לו תפקיד חשוב בייצור הכולסטרול בגוף. בכך הם גורמים לירידה משמעותית ברמות הכולסטרול הרע (LDL). כשיצאו תרופות אלה לראשונה לשוק בסוף שנות ה־80 עם ההבטחה להפחית באופן דרסטי את התמותה ממחלות לב וכלי דם, הן כונו "התרופות של המאה ה-21". שני עשורים חלפו מאז, אבל התלהבותם של הרופאים מתרופות הפלא לא רק שלא דעכה, אלא שהיא הולכת וגוברת. "מחקרים רבים שנערכו במהלך השנים הוכיחו שמתן התרופות הללו

מפחית את התחלואה והתמותה ממחלות לב וכלי דם", טוען ד"ר מיכאל שכטר, קרדיולוג בכיר במכון הלב של בית החולים שיבא. "יתרה מכך, הוכח שהטיפול בהן מציל חיים אפילו יותר מהטיפול התרופתי ביתר לחץ דם".

התלהבותם של הרופאים גדולה כל-כך עד שהם מכנים את הסטטינים "האספירין החדש". חלקם אפילו ממליצים להכניס אותם למי הברז שלנו (!) נשמע מופרך? אולי, אבל אם לשפוט על פי ההנחיות לרמות הכולסטרול הרצויות שמנחיתים איגודי הלב חדשות לבקרים בשנים האחרונות, לא ירחק היום שבו, כך או אחרת, כולנו ניטול סטטינים.

רק לפני שנתיים החליטו הקרדיולוגים שרמת כולסטרול של 130 מיליגרם לדציליטר באוכלוסייה הבריאה – הרמה שנחשבה עד אז לתקינה – היא בעצם גבוהה מדי, והמליצו שלא לחרוג מרמות של 100 מיליגרם לדציליטר. לאחרונה הם יצאו בהנחיות חדשות, לפיהן אנשים המצויים בסיכון גבוה למחלות לב וכלי דם צריכים להגיע לערכי LDL של 70-80 מיליגרם לדציליטר. וזה עדיין לא הסוף. "לאור מחקרים הנערכים כיום, בהחלט ייתכן שבעוד שנה-שנתיים תצא הנחיה חדשה, לפיה כדאי להוריד את הרמה אפילו ל־50 מיליגרם לדציליטר בקרב חולים בסיכון גבוה", אומר פרופ' באזיל לואיס, יו"ר האיגוד הקרדיולוגי בישראל.

מטבע הדברים, כל הנחיה חדשה שכזו מובילה להצטרפותם של רבים ברחבי העולם למעגל נוטלי התרופה או גורמת להם להגדיל את המינון שלה. האם זה טוב? האם מישהו שכח שלכל העניין הזה יש גם תופעות לוואי?

"במינונים קטנים כמעט שלא קיימות תופעות לוואי", פוטר פרופ' לואיס את העניין. "במינונים גבוהים יותר יש אחוזים בודדים של חולים שסובלים מתופעות לוואי. ישנן שתי תופעות עיקריות שמפניהן צריך להיזהר. האחת היא כאבי שרירים, העלולים במקרים נדירים להעיד על פגיעה בשריר והשנייה היא שינויים בתפקודי הכבד. בשני המקרים, מדובר בתופעה הפיכה, ואם היא מתרחשת, פשוט עוברים לסטטין אחר או משנים מינון".

כשהשרירים מתפרקים

האמנם מדובר בתופעות לוואי זניחות ונדירות? ד"ר גולומב חוקרת בשבע השנים האחרונות את השפעותיהם של הסטטינים. בימים אלה היא משלימה מחקר שמממן ה-NIH (המוסד הלאומי לבריאות בארצות הברית), בהשתתפות 1,000 נבדקים הנוטלים סטטינים, מחקר שנועד להעריך את תופעות הלוואי של התרופה. על פי ד"ר גולומב, בקרב אנשים שפנו אליהם כדי לדווח על תופעות לוואי, כמעט 60% מהפונים דיווחו על חולשת שרירים או עייפות, וכמחצית מהפונים דיווחו על בעיות קוגנטיביות.

המידע המדאיג ביותר מתייחס למצב שנקרא רבדומיוליסיס, אותה פגיעה ברקמת השריר שפרופ' לואיס התייחס אליה. פגיעה שכזו עלולה להוביל לרעילות בכליות כאשר השרירים שמתפרקים נספגים דרך הדם, חוסמים את הכליות וגורמים לאי ספיקת כליות ואפילו למוות. בשנת 2001 הורה ה־FDA להוריד מהמדפים סטטין בשם בייקול, אחרי שמספר מקרי מוות דווחו בעקבות נטילתו כתוצאה מרבדומיוליסיס. ואולם לדברי ד"ר גולומב, הפגיעה בשריר עלולה להתרחש עם כל הסטטינים, אם כי היא אכן נדירה למדי.

מאחר שפירוק השריר גורם לעלייתו בדם של אנזים המצוי בשריר (קריאטנין קינאז או CK), נוהגים רופאים רבים, כשמטופליהם מדווחים על כאבי שרירים, לבצע בדיקת דם לרמת האנזים, כדי לבדוק אם התסמינים קשורים לנטילת הסטטינים. ואולם, מזהירה ד"ר גולומב, העלייה ברמת ה-CK היא רק אחד הסימנים לפגיעה אפשרית בשריר. אצל חלק מהחולים, כשהכאב או חולשת השרירים רק הופיעו, ייתכן שתימצא עלייה מתונה בלבד של האנזים או שרמתו אפילו תהיה תקינה, ובכל זאת, מדובר בהתחלה של פגיעה בשריר, שעלולה להחמיר במשך הזמן. לכן, חשוב להתייחס ברצינות לתסמינים גם אם בדיקת הדם נראית תקינה.

ואכן, מחקר חשוב שפורסם בשנת 2002, שבו נלקחו ביופסיות ממטופלים הנוטלים סטטינים שרמת ה-CK אצלם הייתה תקינה, הראה פגיעה בשריר. מחקר נוסף, שערכו ד"ר גולומב ועמיתיה מצא שאפילו כאשר רמות ה-CK היו תקינות ולא נמצא מצב של פירוק שריר, ההשפעות של כאבי השרירים על התפקוד ועל איכות החיים של המטופלים היו משמעותיות. בניגוד לדבריו של פרופ' לואיס, ד"ר גולומב טוענת

שהמחקרים שלה ושל חוקרים אחרים מראים שלא בכל המקרים התסמינים של כאבי שרירים וחולשת שרירים הפיכים עם הפסקת נטילת התרופה, וכי לעתים ההחלמה איננה מלאה.

איך בדיוק עלולים הסטטינים לגרום לכאבי שרירים, לחולשה ולפגיעה בשרירים? ד"ר טוביה בן-גל, האחראי על היחידה לאי ספיקת לב בבית החולים בילינסון (רבין), מסביר שתופעות אלה הן תוצאה של חסימת ייצורו של חומר חשוב בגוף שנקרא קו-אנזים קיו 10. "חומר זה נמצא בכל תא בגופנו, ויש לו תפקיד מפתח בהפקת אנרגיה בתאים", הוא מסביר. "מאחר שייצורו הוא חלק מהתהליך שבו נוצר גם הכולסטרול, הרי שכשחוסמים את ייצור הכולסטרול, נחסם גם ייצורו של הקיו 10, וזהו ככל הנראה הגורם לכאבי השריר ולחולשת השריר". פרופ' לואיס מבטל את הדברים: "לקו-אנזים קיו 10 אין תפקיד חשוב בגוף. מידת חשיבותו קרובה לאפס".

אלא שמספר מחקרים הוכיחו כי מתן קיו 10 לנוטלי סטטינים הסובלים מכאבי השרירים גרם לשיפור במצבם. ד"ר בן-גל: "מאחר שהקיו 10 הוא חומר טבעי ואי אפשר לרשום עליו פטנט, אין לאף חברה אינטרס לממן מחקרים לגביו שיניבו עדות חותכת ליעילותו. לכן מרבית המחקרים שנעשו בוצעו על מספר קטן של חולים, והיחס של הרופאים אליהם הוא כאל עבודות אנקדוטיאליות".

האנזים וקוצר הנשימה

לכאבי השרירים עלולה להיות השלכה משמעותית גם על שריר הלב. "מאחר ששריר הלב צורך כמות גדולה של אנרגיה, הרי הקו-אנזים קיו 10 מיוצר בריכוז גבוה בתאי הלב", מסביר בראיון ל"מנטה" שיין אליסון, מהנדס כימיה אמריקאי שעבד במשך שנים בחברת תרופות, ולפני כשנתיים הוציא ספר העוסק בתופעות הלוואי של הסטטינים ("האמת המוסתרת על תרופות להורדת כולסטרול"): "רמות נמוכות של קיו 10 מובילות לכשל לבבי בגלל היחלשות שריר הלב, מצב שנקרא קרדיומיופתיה. המשמעות היא שהסטטינים מסייעים אולי להפחתה קטנה בסיכון להתקף לב או לשבץ, אבל הסיכון הזה פשוט מוחלף בסיכון אחר ללב".

ד"ר דן קרת, רופא ונטורופת בבית החולים אסף הרופא, אומר שטיפל בלא מעט חולים המקבלים סטטינים שהגיעו למרפאתו עם תסמינים של אי ספיקת לב. "למרות שבבדיקה לא נמצאה הידרדרות במצב הלב שלהם, הם התקשו לתפקד וסבלו מקוצר נשימה לאחר הליכה של מטרים ספורים", הוא מספר. "כשרשמתי להם קיו 10 במינון גבוה, הבעיה נפתרה תוך ימים".

מהו המינון המומלץ?

"המינון המומלץ למטופלים בסטטינים הוא 100-200 מיליגרם, ובמקרים שכבר הופיעו תופעות לוואי, לפחות 200".

התפתחות קוצר נשימה בעקבות נטילת סטטינים נמצאה גם במחקר שפורסם בשנת 2004 בכתב העת Journal of American Cardiology. החוקרים מצאו שתסמין זה מופיע לעתים כתופעה נלווית לכאבי השרירים ולעתים כתופעת לוואי

עיקרית, ונפתר ברגע שהמטופל מפסיק ליטול את התרופה. ד"ר בן-גל ערך מחקר במחלקה שלו בבילינסון, שבו השתתפו 30 חולים שסבלו מאי ספיקת לב. "במחקר קיבלו 15 חולים קו-אנזים קיו 10 ו־15 חולים קיבלו תרופת פלצבו, בלי שהחוקרים או החולים ידעו לאיזו קבוצה הם משתייכים. כעבור שלושה חודשים החלפנו בין הקבוצות, כך שאלה שקיבלו את הקיו 10 בסיבוב הראשון, קיבלו כעת את הפלצבו ולהפך. התברר שאיכות החיים והיכולת התפקודית של החולים שקיבלו את הקיו 10 הייתה טובה יותר מזו של אלה שקיבלו פלצבו. מסיבה זאת אני ממליץ לחולים הסובלים מאי ספיקת לב ליטול קו-אנזים קיו 10".

האם ליתר ביטחון לא כדאי לתת קיו 10 לכל מי שנוטל סטטינים?

ד"ר קרת: "אני אכן ממליץ בחום לכל מי שמטופל בסטטינים ליטול קיו 10".

ד"ר בן-גל: "מאחר שמדובר בתכשיר נטול תופעות לוואי, אין מניעה לעשות זאת. הבעיה היא שהוא יקר מאוד, ולא כל חולה יכול לעמוד בהוצאה. עם זאת, רצוי לדעתי לתת קיו 10 לכל חולה הסובל מאי ספיקת לב".

ומה לגבי מטופלים הסובלים מכאבי שרירים?

"במקרה כזה אפשר לנסות להפסיק את נטילת התרופה לחודש ובמקביל ליטול קיו 10. אחר כך אפשר לנסות להחליף את התרופה בסטטין אחר. אמנם כאבי השרירים הם תופעת לוואי של כל הסטטינים, אבל חלקם עושים יותר כאבי שרירים מאחרים. בנוסף, הקטנת מינון הסטטין יכולה לעזור".

וזהו סוף הזיכרון

בעוד שכאבי השרירים הם בעיה מוכרת יחסית, תופעת הלוואי של בעיות קוגנטיביות הרבה פחות מוכרות, הן לרופאים ובוודאי לחולים. ד"ר דוויין גרייבליין, רופא ומדען שהיה בעבר אסטרונאוט בנאס"א ושימש כמנתח במעבורות החלל, החל ליטול את הסטטין ליפיטור לאחר שבבדיקה השנתית במרכז החלל ג'והנסון נתגלו בדמו רמות גבוהות של כולסטרול. "שישה שבועות לאחר מכן, כשחזרתי מהצעידה השגרתית שלי, רעייתי מצאה אותי משוטט בגינה, מבולבל לחלוטין", הוא מספר בראיון ל"מנטה".

"לא זיהיתי אותה ולא זיהיתי את הבית שלנו. התעוררתי שש שעות מאוחר יותר בחדרו של הנוירולוג, שאבחן את מה שקרה לי כ'שכחה כללית חולפת' שסיבתה לא ברורה. בדיקת ה־MRI שבוצעה לי הייתה תקינה, ומכיוון שהליפיטור היה התרופה החדשה היחידה שנטלתי, הרופא חשד שאולי מדובר בתופעת לוואי שלה. הפסקתי ליטול את הליפיטור והתופעה לא חזרה. כעבור שנה, כשהגיע שוב מועד הבדיקה שנתית, הרופאים בנאס"א ניסו לשכנע אותי לחזור וליטול את התרופה. הם, כמו יתר הרופאים האחרים שהכרתי, חזרו במקהלה אחידה על הטענה שהסטטינים 'פשוט לא גורמים לתופעה כזו'. בסופו של דבר השתכנעתי, וחזרתי ליטול את הליפיטור אם כי במחצית המינון שנטלתי בעבר. אלא שכעבור מספר שבועות חוויתי שוב את אותה תופעה של שכחה כללית, הפעם למשך 12 שעות נוראות, שבמהלכן לא הכרתי אפילו את ילדי".

בעקבות חוויותיו האישיות החל ד"ר גרייבליין לחקור את תופעות הלוואי של הסטטינים, ואף כתב שני ספרים ("ליפיטור – גנב הזיכרון" ו"תופעות הלוואי של הסטטינים והמלחמה המוטעה על הכולסטרול"). "סקרתי מידע שהתקבל ב־FDA לגבי התופעה שנקראת 'שכחה כללית חולפת'. מצאתי שמאז חודש מרץ 97' ועד אפריל 2007 התקבלו באתר MEDWATCH, אתר האינטרנט של ה-FDA לבטיחות ותופעות לוואי, דיווחים על לא פחות מ־408 מקרים כאלה הקשורים לנטילת ליפיטור. בהתחשב בעובדה שרק אחוזים בודדים מהאנשים שסובלים מתופעות הלוואי של הסטטינים מדווחים לאתר, אפשר להניח שהמספר הממשי של הסובלים מהתופעה גדול יותר. למרבה הצער, ה־FDA לא מעביר את המידע לרופאים, כך שרובם אינם מודעים כלל לתופעת לוואי זו".

בעיות בתפקוד הקוגנטיבי ובזיכרון בעקבות נטילת סטטינים נמצאו גם בשני מחקרים שפורסמו בשנת 2000 וב־2002. ד"ר גולומב אמרה בראיון לחדשות CBS כי "יש לנו מטופלים שאיבדו את היכולת לחשוב במהירות כה גדולה לאחר נטילת הסטטינים, שבתוך חודשיים הם הפכו מבעלי תפקידים בכירים בחברות לאנשים שאינם מסוגלים לאזן אפילו את פנקס הצ'קים שלהם, ופוטרו מעבודתם".

השורה התחתונה

אז מה עושים? תלוי את מי שואלים. הקרדיולוגים אוהבים לצטט מחקר שבוצע בטקסס בקרב 7,000 אנשים צעירים ובריאים לחלוטין מחיל האוויר האמריקאי. המשתתפים קיבלו כדור אחד ליום של תרופה ממשפחת הסטטינים במשך שבע שנים. הממצאים הוכיחו מעל לכל ספק שאפילו בקרב אנשים צעירים ובריאים

לטיפול בתרופה יש יעילות מניעתית רבה. "הממצאים הראו שהטיפול הפחית את הסיכון להתקף לב ראשון או לאשפוז לצורך ניתוח מעקפים ב־30%", טוען ד"ר שכטר.

אליסון משוכנע שהסטטינים הם מקרה לדוגמה של תרופה שתופעות הלוואי שלה מסוכנות יותר מהמחלה שהיא נועדה לרפא. "הבעיה היא שהמידע על תופעות אלה איננו מוכר לציבור וגם לא למרבית הרופאים. כתב העת הרפואי BMJ דיווח שמבין 164 מחקרי סטטינים שנסקרו, רק 48 דיווחו על מספר המשתתפים שסבלו מתופעות לוואי בעקבות נטילת התרופה. עבור ה-FDA, התוצאה של חוסר התייחסות לתופעות הלוואי של הסטטינים עלולה להיות חזרה על התסריט של תרופות אחרות שהם נאלצו להוריד מהמדפים כגון ויוקס ובייקול".

בניגוד אליו ד"ר גולומב אינה שוללת את יעילות הסטטינים. "מדובר בתרופה חשובה, אך עם זאת, יש להיזהר ברישומה, בעיקר כשמדובר במבוגרים מעל גיל 70. העדויות מצביעות על כך שהאיזון בין התועלת של התרופה לבין הסיכונים שלה עשוי להיות פחות חיובי בקרב מבוגרים, שכן הכולסטרול הופך להיות מנבא פחות טוב של בעיות לב וכלי דם, ואילו תופעות הלוואי של תרופות, כולל הסטטינים, עלולות להיות בולטות יותר".