נוגדי דיכאון אינם יעילים בדיכאון קל עד בינוני ועלולים לגרום למחשבות אובדניות, מומים מולדים, וירידה בתפקוד המיני
כשמצבה הנפשי של רחל (שם בדוי) לא השתפר, הפנה אותה הפסיכיאטר שלה לטיפול ביחידה לאשפוז יום פסיכיאטרי במרכז הרפואי תל אביב (איכילוב). למרות שהפסיכיאטר הגדיר את מצבה כדיכאון קל יחסית, אף אחת מהתרופות נוגדות הדיכאון שהוא רשם לה לא הועילה. היא הייתה מיואשת. ”באבחון שערכנו לה התברר שהיא סבלה ממצוקה נפשית קשה מאוד על רקע משבר שעברה עם בנה”, מספר ד”ר שאול שרייבר, מנהל המערך הפסיכיאטרי והיחידה לאשפוז יום פסיכיאטרי באיכילוב. ”הפסקנו את התרופות ובמקומן התחלנו בהתערבות שיחתית עם פסיכיאטר ובליווי של מרפאה בעיסוק. כעבור כמה שבועות, רחל התאוששה והשתחררה מהטיפול במחלקה ללא דיכאון וללא תרופות”.
מאז פרץ לחיינו הפרוזאק לפני כ־20 שנה הפכה נטילת תרופות נוגדות דיכאון לעניין שגרתי ואף אופנתי בתרבות המערבית. על פי נתוני ה־IMS Health (חברה בינלאומית המספקת לחברות התרופות נתוני מכירות), ב־2008 ניתנו בישראל 2,107,763 מיליון מרשמים לתרופות אלה. יתרה מכך, בשנים האחרונות נרשמה עלייה מטאורית בצריכתן. מנתוני שירותי בריאות כללית עולה כי בשנים 2005־2009 חלה עלייה של 35% במטופלים שנרשמו להם תרופות נגד דיכאון, ובמכבי שירותי בריאות מדווחים על עלייה של 209% בצריכת נוגדי דיכאון בשנים 2003־2009. הטרנד האופנתי הזה סוחף אחריו לא רק חולי דיכאון, אלא גם הרבה מאוד אנשים שמתקשים להתמודד עם בעיות היומיום ומחפשים מזור בכימיקלים במרשם רופא.
קל או חמור?
אך האומנם התרופות האלה כה יעילות בכל מצב? סקירת מחקרים חדשה שפורסמה בחודש ינואר בכתב העת הרפואי היוקרתי JAMA מפקפקת בהנחה הרווחת הזאת וטוענת שרק אנשים הסובלים מדיכאון חמור יכולים באמת להרוויח מנטילת תרופות נגד דיכאון, בעוד שבקרב אלה הסובלים מדיכאון קל עד בינוני, יעילותן של התרופות האלה מוטלת בספק. החוקרים ניתחו נתונים משישה מחקרים שבדקו את יעילותן של שתי תרופות נוגדות דיכאון, פרוקסטין ואימיפרמין. במחקרים השתתפו 718 מטופלים שאובחנו כסובלים מדיכאון מג’ורי (דיכאון קליני) ברמה קלה עד חמורה. המשתתפים קיבלו אחת משתי התרופות או לחלופין, תרופת דמה (פלצבו) למשך 6־11 שבועות. הממצאים הראו שבקרב המטופלים עם דיכאון חמור – חל שיפור ניכר בקבוצה שנטלה את התרופה לעומת אלה שנטלו את הפלצבו. לעומת זאת, בקרב מטופלים עם דיכאון קל עד בינוני, היתרון של התרופה על פני הפלצבו היה מזערי.
המאמר ב־JAMA חולל סערה בקהילה הרפואית וגם בתקשורת העולמית, ולא בכדי. אחרי הכל – תחת ההגדרה של ”דיכאון קל עד בינוני” נופלים רוב נוטלי התרופות נוגדות הדיכאון. אך עבודה זו אינה הראשונה שמעלה תהיות באשר ליעילותן של התרופות נוגדות הדיכאון בטיפול בחולים הסובלים מדיכאון קל עד בינוני. סקירת מחקרים קודמת, שפורסמה בפברואר 2008 בכתב העת הרפואי החשוב והמקוון PLoS Medicine, הגיעה אף היא למסקנה דומה. החוקרים בדקו את כל המחקרים שמומנו על ידי חברות התרופות על שש התרופות נוגדות הדיכאון הפופולריות ביותר שאושרו בין 1987 ל־1999 ובחנו 47 מחקרים שבדקו את יעילות התרופות אל מול פלצבו. ממצאי הסקירה הראו שבקרב חולים עם דיכאון קל עד בינוני, יעילות התרופות אינה גבוהה מזו של תרופת פלצבו. למעשה, הבדלים משמעותיים לטובת התרופות נמצאו רק בחולים עם דיכאון המוגדר כחמור מאוד.
ד”ר שאול שרייבר: ”התופעה של האנשים שרצים לרופא כדי לקבל תרופה, הפכה כיום למגפה חברתית. תרופות נגד דיכאון יכולות לעזור אך ורק למי שבאמת סובל מדיכאון. כל מי שמבקש לעשות ’קוסמטיקה של רגשות’ באמצעות תרופות עושה לעצמו עוול”
לאן נעלמו חלק מהמחקרים?
כיצד זה ייתכן? מה בנוגע לכל אותם מחקרים שהראו שנוגדי דיכאון כן יעילים יותר מפלצבו? אלה שהוגשו ל־FDA (מינהל המזון והתרופות האמריקאי) ושהביאו לאישורן של התרופות האלה? ובכן, השאלה היא באילו אוכלוסיות בדיוק הוכיחו המחקרים יעילות. חברות התרופות אמנם טוענות שהתרופות נגד דיכאון הוכחו כיעילות בכל מצבי הדיכאון, אך מחברי הסקירה ב־JAMA טוענים שרבים מהמחקרים כללו רק חולים עם דיכאון חמור, ולא כאלה המוגדרים כבעלי דיכאון קל עד בינוני, כך שבקבוצה זו, למעשה, העדויות ליעילות רחוקות מלהיות מוצקות.
למרות ההאשמה המרומזת בדבריהם של החוקרים, את האצבע הנוזפת בנושא הזה צריך להפנות בעיקר לרשויות הרגולטוריות, ה־FDA וה־EMEA (רשות התרופות האירופית), שהן המכתיבות לחברות אילו מחקרים לבצע לצורך האישורים שהן מספקות. אילו היו הרשויות דורשות מיצרניות התרופות לבצע מחקרים ספציפיים באוכלוסיות המוגדרות כבעלות דיכאון קליני קל עד בינוני, לא הייתה להן מן הסתם ברירה אלא לעשות זאת.
בעיה נוספת, שאף היא עלולה לגרום להטיה משמעותית בתפיסת יעילותן של התרופות נגד דיכאון הן על ידי רופאים והן על ידי ציבור צרכני התרופות האלה, היא שמתברר שהדיווח על ממצאי המחקרים שמבצעות חברות התרופות הוא סלקטיבי למדי. מחקר שפורסם בכתב העת הרפואי היוקרתי New England Journal of Medicine בינואר 2008, מצא שחלק גדול מהמחקרים שמראים שהתרופות נוגדות הדיכאון לא עובדות – אינם מפורסמים בספרות הרפואית. לטענת מחברי המחקר, מי שקורא את הספרות שפורסמה עלול להתרשם בטעות ש- 94% מהמחקרים שבוצעו היו בעלי ממצאים חיוביים. זאת, בעוד שעל פי הניתוח של ה־FDA, רק 51% היו חיוביים. המחברים מבהירים כי אי אפשר להחליט מי אחראי להטיה: החוקרים, מממני המחקרים או עורכי העיתון והסוקרים העמיתים, שבוחרים אילו מחקרים לפרסם.
מגפה חברתית
למרות הממצאים המדאיגים האלה, ד”ר שאול שרייבר סבור שאין טעם להאשים את חברות התרופות: ”החברות מתפרצות לדלת פתוחה משום שהציבור דורש את התרופות נוגדות הדיכאון באותה מידה שהן מעוניינות למכור אותן”, הוא טוען. ”לחברות התרופות יש הטיה ’בילט־אין’, שהיא בהחלט מרגיזה, אבל היא חלק מהווייתן כי חברות נועדו להרוויח. הבעיה היא הכמות הדרמטית של אנשים שבוחרים להדביק על עצמם תווית של דיכאון בגלל בעיות שהן למעשה מצוקות חיים, כגון מוות של אדם יקר, פרידה מבן או בת זוג או לחצים בעבודה. התופעה של האנשים האלה, שרצים לרופא כדי לקבל תרופה, הפכה כיום למגפה חברתית של ממש. תרופות נגד דיכאון יכולות לעזור אך ורק למי שבאמת סובל מדיכאון. כאשר נותנים אותן למי שאינו חולה, ברור שיעילותן תהיה זהה לתרופת דמה. כל מי שמבקש לעשות ’קוסמטיקה של רגשות’ באמצעות תרופות עושה לעצמו עוול, משום שמלבד תקוות שווא ותופעות לוואי, הוא לא ירוויח מכך מאומה”.
ואכן, תופעות הלוואי האפשריות הן עוד מרכיב שקשה להתעלם ממנו, בייחוד במצבים שבהם יעילות התרופות לא ברורה. חברות התרופות אמנם טוענות שהן מצטיינות בפרופיל בטיחות גבוה, אך התרופות האלה קושרו לתופעות לוואי לא פשוטות, בהן מחשבות אובדניות,
מומים מולדים (כשנוטלים אותן במהלך ההיריון) וירידה בתפקוד המיני. ב- 2004 הורה ה־FDA לחברות התרופות להוסיף לתוויות של כל נוגדי הדיכאון מסגרת שחורה – האזהרה החמורה ביותר עבור תרופות מרשם – המזהירה מפני סיכון מוגבר למחשבות ולהתנהגות אובדניות בקרב ילדים ומתבגרים.
ובכל זאת, אי אפשר להתעלם מהעובדה שהרבה מאוד אנשים שנוטלים תרופות נגד דיכאון מדווחים שהתרופות האלה עוזרות להם להרגיש טוב יותר.
ד”ר שרייבר: ”איך נדע שהתרופה היא זו שעזרה להם ולא עצם הידיעה שהם מטופלים? זו בדיוק הסיבה שבגללה בודקים במחקרים את ההשפעה של התרופות מול פלצבו, וכפי שמתברר מהסקירות האחרונות, הפלצבו משפיע באותה מידה”.
גם לרופאים שרושמים את התרופה יש חלק במגפה החברתית הזאת.
”נכון. ממקרים שמגיעים למחלקה שלנו באיכילוב מתברר הרבה פעמים שהמטופל לא סובל מדיכאון כלל וזאת הסיבה שהטיפול התרופתי לא עבד. זה מצב שמעמיד את הקולגות באור לא נעים”.
אפקט הפלצבו
לנציגי חברות התרופות יש הסבר אחר לממצאים. זה לא שהתרופות נגד דיכאון אינן יעילות לאנשים עם דיכאון קל עד בינוני, טוענות החברות, אלא שאנשים במצב זה פשוט מגיבים ממש טוב לפלצבו. ”כבר בשנות ה־50 היה ידוע שדיכאון קל מגיב יותר לפלצבו”, טוען ד”ר יובל בן־אמנון, פסיכיאטר בכיר והמנהל הרפואי של חברת לונדבק ישראל, יצרנית ציפרלקס. ”ממצא זה עשוי לשפוך אור על חשיבותה של תגובת תרופת הפלצבו במצבי דיכאון קלים, ופחות על ’חוסר יעילות’ לכאורה של התרופות”.
התופעה שד”ר בן־אמנון מדבר עליה אכן מוכרת היטב בספרות הרפואית. היא נקראת ”אפקט פלצבו” – אפקט המתרחש כאשר חולה מקבל טיפול דמה, שאינו כולל את המרכיב הפעיל בתרופה, ולמרות זאת מצבו משתפר. אפקט הפלצבו במחקרים על תרופות נוגדות דיכאון אכן נחשב לגבוה באופן חריג. לשם השוואה, החוקרים במאמר ב־ PLoS Medicine מציינים שבתרופות נגד כאב, הפער בין התרופה לפלצבו הוא כ־50% בממוצע לטובת התרופה.
פרופ’ אבי ויצמן, מנהל יחידת המחקר בבית החולים גהה ופרופסור לפסיכיאטריה באוניברסיטת תל אביב, מסכים שהאפקט הזה משחק תפקיד חשוב במדע הנפש. ”אחוז המגיבים לתרופת פלצבו, הן בקרב חולים הסובלים מדיכאון והן בקרב אלה הסובלים מהפרעות חרדה, גבוה מאוד”, הוא אומר, ”ובקרב אנשים הסובלים מדיכאון קל עד בינוני, התגובתיות לפלצבו גבוהה במיוחד. הוא טמון בעובדה שמתן התרופה במחקרים, בין אם מדובר בתרופה פעילה ובין אם מדובר בתרופת דמה, מלווה במפגשים תכופים עם רופא. לעצם המפגש עם הרופא, שמדבר עם החולה ומתייחס לסבל שלו, יש ערך עצום בהקלה על הדיכאון ואפילו בהפחתת התנהגות אובדנית”.
פסיכותרפיה עם פלצבו
אז היכן משאירים אותנו הממצאים האלה? כיצד צריכים רופאים ומטופלים לנהוג? מהמאמר ב־JAMA עולה שראוי היה לשמור את הטיפול בתרופות נוגדות דיכאון אך ורק לחולים עם דיכאון חמור, ולהימנע, לפחות בשלב ראשון, מלתת אותם למטופלים עם דיכאון קל עד בינוני, אבל מחברי הסקירה נמנעים מלייעץ לרופאים להפסיק לרשום למטופלים שלהם תרופות. במקום זאת הם מבקשים מהמטופלים עצמם לשקול גם אפשרויות אחרות.
”לעתים מגיעים אלי מטופלים עם דיכאון קל שחשוב להם מאוד לקבל טיפול”, אומר פרופ’ ויצמן, ”וכמובן אינני נותן להם גלולת דמה. אבל אם, למשל, בדיקות הדם של המטופל מראות שהוא סובל מחסר בוויטמין 12B או בוויטמין D – למרות שזה אינו טיפול בדיכאון, אני מציע לו לנסות ליטול תוסף כדי להשלים את החסר ומבקש ממנו לבוא אלי שוב כעבור שבועיים. השלמת חסר בוויטמין אינה פלצבו אך כטיפול לדיכאון היא מהווה פלצבו, והשילוב שלו ביחד עם טיפול פסיכותרפי עשוי להיות יעיל מאוד במצבים אלה. ובאמת, על חלק מהמטופלים זה בהחלט עובד והם חוזרים אלי ואומרים לי: ’הצלת אותי. הטיפול מצוין’. אלא שגם הטיפול בפלצבו יכול להיות בעייתי, ולו בשל העובדה הפשוטה שברגע שהוא יהפוך ל'שיטה' והמטופלים יידעו שהם מקבלים פלצבו, הוא יפסיק לפעול. לעומת זאת, הטיפול הפסיכותרפי עדיין מהווה אופציה טיפולית חשובה ויעילה. השיטה הנפוצה ביותר בתחום זה נקראת פסיכותרפיה קוגניטיבית התנהגותית (CBT), והיא מתמקדת בדפוסי חשיבה ושינויי התנהגות במטרה לקדם שינוי רגשי” (ראו במסגרת).
ואולי היטיב לנסח זאת ד”ר רוברט ד’רוביס, פסיכולוג ואחד ממחברי המחקר שפורסם ב־JAMA, בריאיון לניו יורק טיימס: ”המסר למטופלים הסובלים מדיכאון קל עד בינוני הוא: ראו, תרופות הן תמיד אופציה, אך יש מעט עדויות שהן יכולות להוסיף למאמצים אחרים ’לנער’ את הדיכאון – בין שמדובר בפעילות גופנית, ובין שבפגישה עם רופא, קריאה על הבעיה או טיפול פסיכותרפי”.
מה אומרות חברות התרופות
חברת אלי לילי: דיכאון הוא מחלה עם מרכיב אינדיבידואלי דומיננטי. לא כל נוגדי הדיכאון זהים, ולא כל החולים מגיבים באותו האופן לתרופות השונות. כאשר הרופא בוחר טיפול בנוגד דיכאון לחולה שלו, עליו לקבל החלטה טיפולית יחד עם המטופל בהסתמך על הצרכים האישיים של כל חולה והפרופיל של התרופות השונות. יש שפע הוכחות מדעיות וניסיון קליני רב המעידים על היעילות של נוגדי הדיכאון, ואלה מהווים חלק משמעותי באפשרויות הקיימות בידי הרופאים לטפל במחלה זו.
אמנם יש עדויות רבות ליעילות של פלצבו בשפע של מצבים רפואיים (כאב, חרדה, יתר לחץ דם, דיכאון, סוכרת וכו’), אך חשוב לציין שההשפעה המיטיבה של הפלצבו אינה אורכת זמן רב ואינה מביאה להפוגה מלאה של התסמינים.
ד"ר יובל בן־אמנון, פסיכיאטר בכיר והמנהל הרפואי של חברת לונדבק ישראל, יצרנית ציפרלקס לטיפול בדיכאון ובחרדה: ”דיכאון הוא הפרעה נפשית שמשפיעה גם על הגוף ועל תפקודיו ולא רק על מצב נפשי. בקרב אנשים הסובלים מדיכאון, קל כקשה, קיימים הורמונים שנמצאו במחקרים כגורמים להפרעות קוגניטיביות קלות. באמצעות טיפול תרופתי בנוגדי דיכאון אפשר לטפל בתופעות אלה. קיימת הסכמה רחבה בקרב רופאים כי הקו הראשון בטיפול תרופתי בדיכאון הינו באמצעות תרופות נוגדות דיכאון המשתייכות לקבוצת SSRI, כגון ציפרלקס. כמו כן, כותבי המאמר מציינים כי החוקרים הציבו השתתפות נתוני כניסה למחקר שהיו גבוהים מדי בחלק מהמחקרים, ולכן ייתכן כי כ־50% מהסובלים מדיכאון נותרו מחוץ למחקר".
מהחברות גלקסו סמית קליין, פייזר וטבע בחרו שלא להגיב לכתבה.
